hrd阳性是什么意思 (hrd型血阳性是什么意思)

hrd在医学血液检测中显阳性是什么意思

肿瘤HRD的产生、检测和临床应用

  当DNA发生损伤和突变时，为了维持正常的生命活动，细胞内有多种DNA损伤修复机制维持细胞基因组的稳定性；一旦细胞丧失了有效修复DNA损伤的能力，就可能发生三种反应：细胞衰老、细胞凋亡和细胞癌变。

  在DNA损伤中， 最严重的损伤是单链断裂和双链断裂 ，不过单链断裂更常见。这些断裂如果不能得到及时、准确的修复，会使基因组变得不稳定，进而引起癌变，甚至直接导致细胞死亡。而对于双链断裂而言，它虽然少，但是情况更严重，如果不能及时修复，细胞的DNA就会变得不稳定，细胞最终走向死亡。

  双链DNA断裂有两种主要的修复方式。一种是 非同源末端连接（NHEJ） 修复，它更像个紧急救火队长，先不管修复的对不对，把断掉的DNA连上再说。这种方法最 主要的优点是快，但是非常容易出错 ，一旦出大问题，对细胞来说有可能就是毁灭性的打击。另外一种是 同源重组（HR） 修复途径，参与这种修复方式的蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中 最为人所熟知的是BRCA蛋白 。这种修复方式像外科手术，是一种高保真、无错误的修复方式。

  同源性重组修复（ HRR）是重要的DNA双链修复机制。暴露在电离辐射和其他DNA损伤因子下引起的DNA双链断裂(DSBs)是HRR的强诱导剂，可以启动HRR过程。与其他修复方式相比，HRR利用细胞内的配对染色体DNA序列相似的特性，可以获得精确修复的效果。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，DSBs启动的几种HR通路已经被阐明 [1] 。

  HRD 通常指细胞水平上的 HRR 功能障碍状态，当 HRD 存在时，DSB会过度依赖非同源末端连接（NHEJ）、微同源末端连接（MMEJ）和单链退火途径（SSA）等低保真、高易错的替代性 DNA 损伤修复途径，从而极可能造成核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定 [2] 。HRD 可由 HRR 相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。

  HRD 会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，其中包含可被鉴别的基因突变、插入/缺失模式，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异等，这也是当前构建HRD临床检测方法的理论基础。同源重组修复缺陷（HRD）已成为晚期卵巢癌患者临床应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的新型生物标志物，也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的 PARP 抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。

  恶性肿瘤中 HRD 的发生率与肿瘤部位、组织学类型及其所采用的检测方法密切相关。对转移性（n=3504）和原发性（n=1854）泛癌种队列的全基因组测序（WGS）通过 CHORD 算法分析，结果显示，在转移性癌中，HRD 的发生率为6%，其中在卵巢癌中的发生率（30%）最高，在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中发生率（12% ~13%）相当，而在其他肿瘤中少见；HRR 相关基因突变频率为 6%，以卵巢癌（30% ~ 50%）和乳腺癌（12% ~ 24%）最常见，其次 是 胰 腺 癌（7.3% ~ 13.0%）和 前 列 腺 癌（5.3% ~ 13.0%） [3] 。

  HRD 是较稳定的恶性肿瘤分子标记。对来自32 例早期乳腺癌的 81 个穿刺活检小标本进行 HRD评估，同一肿瘤不同穿刺活检标本间 HRD 评分具有高一致性（R 2 =0.98） [4] 。配对分析来自 50 例患者的原发性以及复发性卵巢癌组织的 HRD 状态，发现同一患者的原发和复发组织的 HRD评分也具有高一致性（R 2 =0.93） [5] 。

HRD 的临床检测方法可分为三大类：HRR 相关基因突变检测，基因组瘢痕与突变谱系分析以及HRD 功能性检测。下表总结了一些相关的研究 [6-7] 。

  目前全球已有多种 PARP 抑制剂获批上市，如由FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由 NMPA 批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相继在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获批诸多适应证，与此同时，HRD临床检测作为 PARP 抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展。

  在 QUADRA 研究中，HRD 阳性队列的 98 例患者接受尼拉帕利治疗的客观缓解率（ORR）为 24％，中位预期缓解持续时间（DOR）为8.3个月 [8] 。PAOLA⁃1研究中 HRD 阳性患者接受奥拉帕利+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药一线维持治疗的中位 PFS 分别为37.2个月和17.7个月，而HRD阳性且BRCA突变阴性患者的中位 PFS 分别为 28.1 个月和 16.6 个月 [9] 。在PRIMA研究中，HRD阳性/BRCA突变型组的疾病进展或死亡风险降低60%，HRD阳性/BRCA野生型组疾病进展或死亡风险降低 50% [10] 。上述 3 项研究均采用Myriad myChoice® CDx确认肿瘤HRD状态，HRD阳性定义为肿瘤BRCA1/2突变和（或）GIS评分≥42分。

  ARIEL3研究采用FoundationOne CDx（F1CDx）检测LOH 确定 HRD 状态，其中 LOH 高的阈值为≥16%，HRD阳性定义为BRCA突变型或BRCA野生型但LOH高。探索性分析结果显示，鲁卡帕利维持治疗组 LOH高的患者较 LOH 低的患者中位 PFS 延长（9.7 个月 vs6.7个月，P=0.0338），而安慰剂组中，LOH 高组与 LOH低组患者的中位PFS均为5.4个月 [11] 。

  PROfound 研究结果显示奥拉帕利可降低携带BRCA、ATM致病性或可能致病性突变的mCRPC患者66%的疾病进展或死亡风险，经独立评审委员会评估携带 BRCA、ATM、BARD1、RIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D 和 RAD54L 等其他 HRR基因致病性或可能致病性突变的患者 PFS 均可改善 [12] 。

除此之处目前基于 Myriad myChoice®CDx、FoundationFocusTM CDx或类似方法进行乳腺癌、胰腺癌 HRD 状态评估的临床应用也还在不断探索中。